Lilo, een jong Hawaïaans meisje, leeft met haar oudere zus, Nani, na het verlies van hun ouders. Lilo is een eenzaam meisje, dat moeite heeft met het maken van vrienden en worstelt met het idee van gezin en verbondenheid. Ze raakt gefascineerd door het idee van familie, zelfs wanneer ze zich niet altijd begrepen voelt door anderen.

Op een dag ontmoet Lilo een klein buitenaards wezen, Stitch, dat oorspronkelijk is gecreëerd als een genetisch experiment door de kwaadaardige wetenschapper Dr. Jumbaa Jookiba. Stitch is ontworpen om destructief en onstuitbaar te zijn, maar ontsnapt uit de ruimte en landt per ongeluk op de aarde, waar hij wordt opgepikt door Lilo, die hem aanneemt als haar huisdier. Wat Lilo niet weet, is dat Stitch oorspronkelijk werd gecreëerd om te vernietigen, en dat hij nu door de ruimtepolitie, onder leiding van Agent Pleakley en Captain Gantu, wordt achtervolgd.

Stitch, die eerst chaos veroorzaakt en zichzelf niet goed in de wereld van de mensen kan plaatsen, leert gaandeweg over emotie, verantwoordelijkheid en wat het betekent om deel uit te maken van een familie. Terwijl Lilo hem probeert te temmen en zich een familie probeert te creëren die niet alleen door bloed, maar ook door liefde wordt verbonden, ontwikkelt Stitch een dieper begrip van wat liefde en zorg werkelijk betekenen.